NGR015

 

NGR015 (studio)           (N.B.: lo Studio non è più attivo)

Studio randomizzato di fase III, in doppio cieco, sulla somministrazione di NGR-hTNF in combinazione con la miglior opzione terapeutica attualmente disponibile, confrontato con la somministrazione di placebo in combinazione con la miglior opzione terapeutica in pazienti precedentemente trattati e affetti da mesotelioma pleurico in stadio avanzato.

DISEGNO DELLO STUDIO

Studio di fase III multicentrico, in doppio cieco, con placebo, randomizzato (1:1), con due bracci di trattamento, sulla somministrazione di NGR-hTNF in associazione con la miglior opzione terapeutica attualmente disponibile, confrontata con la somministrazione di placebo in combinazione con la miglior opzione terapeutica in pazienti affetti da mesotelioma pleurico in stadio avanzato precedentemente trattati con un regime terapeutico a base di pemetrexed.

La miglior opzione terapeutica (BIC) comprende la miglior terapia di supporto da sola o in combinazione con un singolo chemioterapico (doxorubicina, gemcitabina oppure vinorelbina).
Prima di procedere con la randomizzazione, il medico deve stabilire per ogni paziente se esso/essa sia idoneo/a al trattamento con la sola miglior terapia di supporto (BSC) o in combinazione con un singolo chemioterapico.

I pazienti saranno centralmente randomizzati ad uno dei due gruppi di trattamento mediante i seguenti fattori di stratificazione: idoneo alla chemioterapia (sì verso no) e performance status in scala ECOG (0 verso 1-2).

I pazienti arruolati nel braccio sperimentale A riceveranno NGR-hTNF in combinazione con l’opzione terapeutica prestabilita (miglior terapia di supporto da sola oppure in combinazione con un singolo chemioterapico).

I pazienti arruolati nel braccio di controllo B riceveranno il placebo in combinazione con l’opzione terapeutica prestabilita (miglior terapia di supporto da sola oppure in combinazione con un singolo chemioterapico).

► Braccio A (gruppo sperimentale = NGR-hTNF + BSC ± singolo chemioterapico):

  • NGR-hTNF: alla dose di 0.8 μg/m2 mediante infusione endovenosa della durata di 1 ora, ogni settimana fino a progressione di malattia documentata
  • migliore terapia di supporto: se indicata e conforme alla pratica clinica del centro e alle linee guida presenti in letteratura,
  • opzione terapeutica: può essere somministrato su decisione dello Sperimentatore uno dei seguenti chemioterapici in combinazione:

a) Doxorubicina: alla dose di 60-75 mg/ m2 mediante infusione endovenosa ogni 3 settimane, per un massimo di 6 cicli

OPPURE

 b) Gemcitabina: alla dose di 1,000-1,250 mg/m2 per via endovenosa il giorno 1 ed il giorno 8, ogni 3 settimane, per un massimo di 6 cicli

      OPPURE

c) Vinorelbina: alla dose di 25-30 mg/m2 mediante infusione endovenosa (oppure 60-80 mg/m2 per os) il giorno 1 ed il giorno 8, ogni 3 settimane, per un massimo di 6 cicli (o settimanalmente per 12 settimane). Per i dettagli riguardanti le dosi di vinorelbina da utilizzare, si veda il “Sotto-studio per la somministrazione di vinorelbina”.

► Braccio B (gruppo di controllo = Placebo + BSC ± singolo chemioterapico):

  • placebo: alla dose di 0.8 μg/m² mediante infusione endovenosa della durata di 1 ora, ogni settimana fino a progressione di malattia documentata o tossicità inaccettabile
  • migliore terapia di supporto: come sopra
  • opzione terapeutica: come sopra

CENTRI PARTECIPANTI

NGR15

 INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE

Il titolo dello studio è:

“NGR015: Studio randomizzato di fase III, in doppio cieco, sulla somministrazione di NGR-hTNF in combinazione con la miglior opzione terapeutica attualmente disponibile confrontato con la somministrazione di placebo in combinazione con la miglior opzione terapeutica in pazienti precedentemente trattati e affetti da mesotelioma pleurico in stadio avanzato”.

Si tratta di uno studio internazionale che si propone di sperimentare un nuovo farmaco per la cura dei pazienti affetti da mesotelioma pleurico che potrebbe essere più efficace di quello in uso. Attualmente nessun trattamento chemioterapico può essere considerato come standard di seconda linea; è prassi utilizzare la terapia di supporto in associazione o meno a chemioterapia (doxorubicina, gemcitabina o vinorelbina).

La partecipazione allo studio non priverà il Paziente della miglior terapia disponibile, in quanto il trattamento prevede la somministrazione della miglior opzione (o scelta) terapeutica attualmente disponibile associata al farmaco sperimentale o al placebo.

Questa ricerca è a carattere internazionale e multicentrico, vale a dire sono interessati diversi Ospedali e Centri di Cura in Italia e all’estero.Per svolgere tale ricerca è necessaria la collaborazione e la disponibilità di persone che soddisfino i requisiti scientifici idonei alla valutazione che verrà eseguita.

Al fine di rendere più comprensibile l’argomento introduciamo in modo chiaro e semplice alcuni termini scientifici che sovente ricorreranno nel corso della lettura:

CITOCHINA

 BRACCIO DI TRATTAMENTO

RANDOMIZZAZIONE

STUDIO IN DOPPIO CIECO

PLACEBO

 DOXORUBICINA

Questa ricerca si pone come obiettivo generale il confronto della sopravvivenza globale, del periodo libero da progressione di malattia, della percentuale e durata del controllo della malattia tra i due gruppi di trattamento. Inoltre si pone l’obiettivo di valutare il profilo di sicurezza e tossicità correlati al farmaco NGR-hTNF e la qualità della vita nei 2 gruppi di trattamento.

Lo studio clinico, essendo randomizzato e in doppio cieco, prevede la presenza di due diversi bracci di trattamento. Entrambi i bracci di trattamento prevedono la miglior opzione (o scelta) terapeutica attualmente disponibile per il mesotelioma pleurico.

Il Paziente verrà inserito casualmente in uno di essi senza che né il Paziente stesso né il medico sappiano se il trattamento sarà con NGR-hTNF o placebo.

I farmaci che possono essere somministrati sono i seguenti:

  • NGR-hTNF o Placebo: NGR-hTNF, il cui composto principale è rappresentato dal Tumor Necrosis Factor (TNF), una citochina con vari effetti sui vasi sanguigni tumorali e dotata di attività antitumorale, o il Placebo, composto privo del principio attivo.
  • Miglior terapia di supporto in accordo alla buona pratica clinica: ad es. antibiotici, analgesici, farmaci anti-vomito, ecc.
  • Chemioterapia: su decisione del medico si potrebbe ricevere uno dei seguenti farmaci chemioterapici, i più indicati per il trattamento del mesotelioma pleurico:

Doxorubicina
Gemcitabina
Vinorelbina

Il Paziente sarà informato dell’andamento di questo studio e di qualunque altro dato che potrebbe modificare la decisione di partecipare allo studio stesso. Inoltre, se interessato e se lo richiede, alla fine della sperimentazione gli saranno comunicati i risultati dello studio.

Ecco un fac-simile del foglio informativo e dichiarazione di consenso (NGR015 fac simile IPR22 CI vers 1 22.11) per un paziente adulto capace di dare personalmente il consenso.

EVENTUALI EFFETTI COLLATERALI

Il farmaco NGR-hTNF è generalmente ben tollerato; gli eventi avversi sono rappresentati soprattutto da brividi di varia intensità che nella maggior parte si risolvono senza trattamento e negli altri casi semplicemente con la somministrazione di paracetamolo.

Altri effetti collaterali di entità modesta riportati, riguardano:

  • Nausea
  • Vomito
  • secchezza della cute
  • ipotensione (diminuzione della pressione sanguigna)
  • brocospasmo (sensazione di soffocamento)
  • ipertensione (aumento della pressione sanguigna)
  • mal di testa, affaticamento, costipazione e sensazione di freddo.

Relativamente ai chemioterapici che possono essere somministrati, (o doxorubicina o gemcitabina o vinorelbina), gli effetti collaterali noti sono di tipo:

Ulteriori possibili effetti della gemcitabina possono essere eritema, sonnolenza e perdita dei capelli. Infine possono verificarsi altri effetti collaterali legati alla somministrazione di vinorelbina quali affaticamento o formicolio a mani e piedi.

COSA SUCCEDE SE IL PAZIENTE DECIDE DI PARTECIPARE ALLO STUDIO?

Se il Paziente decide di partecipare allo studio verrà inserito in uno dei due bracci di trattamento (NGR-hTNF o placebo) in maniera randomizzata (cioè puramente casuale).

Essendo uno studio in doppio cieco, non verrà comunicato al Paziente in che braccio di trattamento verrà inserito, ma in caso di necessità, ad esempio in presenza di gravi effetti collaterali inattesi, il Paziente potrà venire immediatamente a conoscenza del trattamento ricevuto.

Lo studio prevede che i pazienti ricevano:

  • NGR-hTNF o placebo alla dose di 0.8 μg/m2 mediante infusione endovenosa di un’ora, ogni settimana
  • miglior terapia di supporto, se indicato dal medico
  •  uno dei seguenti chemioterapici a discrezione del medico:
    – Doxorubicina alla dose di 60-75 mg/m2 per via endovenosa
    – Gemcitabina alla dose di 1000-1250 mg/m2 per via endovenosa
    – Vinorelbina alla dose di 25-30 mg/m2 per via endovenosa o alla dose di 60-80 mg/m2 se somministrata per  via orale

Tuttavia le dosi di doxorubicina, gemcitabina e vinorelbina potranno essere modificate sulla base delle condizioni cliniche, in caso di tossicità o a giudizio del medico.

Lo studio durerà circa 36 mesi complessivi, inclusi i mesi di trattamento e il rimanente periodo di osservazione. A questa ricerca parteciperanno circa 390 pazienti, scelti tra tutti quelli che sono affetti da mesotelioma pleurico.

Accettando di partecipare a questo studio il Paziente sarà sottoposto ad una prima visita di selezione per verificare che le sue condizioni soddisfino i criteri richiesti dallo studio.

Nella prima visita e durante la fase di trattamento verranno effettuati i seguenti accertamenti:

  • Anamnesi(storia della malattia) ed esame obiettivo completo con valutazione delle condizioni generali (Performance Status)
  • Indagini di laboratorio: emocromo (esame del sangue) con formula leucocitaria (conta dei globuli bianchi), valutazione della funzionalità epatica e renale, dosaggio degli elettroliti (sodio, potassio, calcio e cloro), glicemia (concentrazione di glucosio nel sangue), proteine totali, tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale (indicatori della coagulazione)
  • Valutazione cardiologica comprendente un elettrocardiogramma (ECG) e un eventuale ecocardiogramma (in caso di trattamento con doxorubicina)
  • Esami radiografici per monitorare lo stadio della malattia all’inizio del trattamento e ogni 6 settimane circa
  • Questionario sulla qualità di vita, che il Paziente dovrà compilare ogni 6 settimane circa e che prevede semplici domande sullo stato di salute e sui sintomi. Per rispondere al questionario sono necessari pochissimi minuti.

Inoltre il Paziente riceverà dal medico sperimentatore informazioni dettagliate relative alle terapie di profilassi necessarie ad evitare/diminuire gli eventuali effetti collaterali legati ai trattamenti e un questionario che permetterà di valutare la qualità della vita in considerazione della malattia.

Una volta alla settimana il Paziente dovrà recarsi presso l’ambulatorio per il trattamento previsto dallo studio clinico. Prima del trattamento verrà effettuato un prelievo di sangue per valutare come l’organismo sta tollerando il farmaco e una visita medica, in cui il medico confermerà la somministrazione dei farmaci in protocollo.

Circa ogni 6 settimane, il Paziente verrà sottoposto ad esami radiografici per valutare la risposta della malattia al trattamento e sarà consegnato lo stesso questionario ricevuto durante la prima visita, per valutare eventuali variazioni nella qualità di vita. Se il Paziente trarrà beneficio, gli saranno offerti ulteriori cicli di questo trattamento.

In caso di risposta o stabilità di malattia, in base alle condizioni cliniche del Paziente, agli effetti collaterali, alla decisione del Paziente e alla decisione del medico responsabile dello studio, la chemioterapia verrà somministrata per un massimo di 6 cicli, mentre il trattamento con NGR-hTNF/placebo continuerà settimanalmente in monoterapia.

Se il trattamento non sarà di beneficio, se la malattia non mostrerà miglioramenti durante il trattamento, se risulterà dannoso per il Paziente o se si non riuscirà a seguire le istruzioni per la partecipazione allo studio, i medici responsabili dello studio potranno decidere di interrompere la partecipazione allo studio.
Inoltre, in presenza di gravi effetti collaterali, ogni effetto collaterale manifestato verrà tenuto sotto controllo. Anche dopo il completamento dello studio il Paziente dovrà recarsi periodicamente presso l’ambulatorio fino a completa risoluzione di tutti i possibili effetti collaterali riscontrati nel corso del trattamento.
Anche dopo il completamento dello studio il Paziente dovrà recarsi periodicamente presso il centro per poter permettere al medico sperimentatore di valutare lo stato di salute.

Per evitare interferenze farmacologiche incompatibili con la ricerca in corso, dopo che il Paziente avrà acconsentito a partecipare a questo studio, verrà data specifica informazione al suo medico di famiglia.
La partecipazione alla sperimentazione non comporterà alcuna spesa aggiuntiva; se le condizioni di salute dovessero aggravarsi il medico deciderà quale tipo di terapia intraprendere successivamente.

BENEFICI DALLA PARTECIPAZIONE A QUESTO STUDIO

Il farmaco NGR-hTNF è attualmente in fase di sviluppo clinico presso alcuni centri in Italia e in Europa.

Nonostante vi sia una ragionevole attesa che questo studio possa essere di beneficio, non è possibile garantire l’esito della terapia, in quanto la reale attività posseduta da tale terapia non è quantificabile in questa fase dello studio. Tuttavia, questo studio potrà fornire preziose indicazioni sul mesotelioma pleurico permettendo in questo modo di migliorare il trattamento ed aiutare altri pazienti in futuro.

RISCHI DALLA PARTECIPAZIONE A QUESTO STUDIO

La partecipazione allo studio potrebbe comportare alcuni rischi legati alla somministrazione dei farmaci/trattamenti e/o alle indagini di controllo previste.

La terapia proposta per il trattamento del mesotelioma pleurico differisce dalla terapia convenzionale in quanto rappresentata da un farmaco sperimentale che può essere somministrato, su decisione del proprio medico, in associazione a chemioterapici standard.

È pertanto possibile che si possano verificare alcuni effetti collaterali quali:

  • sensazione di freddo (brividi)
  • stanchezza
  • febbre
  • mal di testa
  • nausea
  • anoressia (perdita dell’appetito)
  • mialgia (dolore localizzato ad uno o più muscoli)
  • vomito
  • diarrea
  • elevazione degli enzimi epatici
  • broncospasmo (senso di affanno)
  • ipotensione.

Essendo NGR-hTNF in fase di sviluppo clinico, non è possibile escludere la comparsa di altri effetti collaterali anche gravi ed inaspettati.

Le tossicità note che potrebbero manifestarsi in seguito alla somministrazione di doxorubicina, gemcitabina e vinorelbina, farmaci in commercio ed ampiamente utilizzati nella pratica clinica in associazione, sono di tipo:

Dal momento che il Paziente sarà sottoposto a indagini strumentali deve tenere presente che l’esposizione a radiazioni ionizzanti può essere dannosa; gli organi/tessuti più facilmente danneggiabili sono l’apparato riproduttivo, il midollo osseo e la pelle, i quali vengono protetti con adeguate precauzioni. Tali esami si rendono necessari per verificare la risposta della malattia al trattamento proposto.
La partecipazione alla sperimentazione comporta uno stretto controllo da parte del medico sperimentatore, che può così cogliere e limitare eventuali problemi che si dovessero presentare. Per eventuali danni che dovessero derivare dalla partecipazione alla sperimentazione si informa che è in vigore un’adeguata copertura assicurativa.

Nel caso in cui il Paziente sia una donna in età fertile, non deve iniziare una gravidanza durante il periodo della sperimentazione. Infatti, il protocollo prevede l’arruolamento anche di pazienti in età fertile che sono risultate negative al test di gravidanza. A tali pazienti in età fertile, è richiesto di utilizzare degli efficaci metodi contraccettivi per tutto il periodo di trattamento e per 3 mesi successivi all’interruzione del farmaco. Se il Paziente non può escludere la possibilità di una gravidanza durante lo studio, non dovrà partecipare a questa sperimentazione poiché non sono escludibili effetti dannosi per l’embrione e per il feto. Nel caso una gravidanza in ogni modo iniziasse, dovrà esserne data immediata informazione ad almeno uno dei medici responsabili e ogni trattamento sperimentale andrà sospeso. Anche nel caso di allattamento, si non dovrà partecipare a questa sperimentazione.

Non vi sono attualmente informazioni circa l’influenza del farmaco sulla fertilità e sull’azione teratogena (azione che altera il corretto sviluppo del feto, portando a malformazioni dello stesso) e sui danni che può provocare a livello delle cellule germinali e/o degli spermatozoi.

Nel caso di Paziente di sesso maschile, si dovrà utilizzare un adeguato metodo contraccettivo o astenersi dall’avere rapporti sessuali durante il periodo del trattamento e per i 3 mesi successivi all’interruzione del farmaco. Qualora la partner rimanesse incinta durante la fase attiva del trattamento o entro 3 mesi dalla fine del trattamento stesso, dovrà esserne data immediata informazione ad almeno uno dei medici responsabili.

COSA SUCCEDE SE IL PAZIENTE DECIDE DI NON PARTECIPARE ALLO STUDIO?

Se il Paziente decide di NON partecipare allo studio riceverà comunque le terapie migliori previste per la patologia ed i medici continueranno a seguirlo con la dovuta attenzione assistenziale.

L’adesione a questo programma di ricerca è completamente volontaria e il Paziente si potrà ritirare dallo studio in qualsiasi momento.

Qualora divengano disponibili dati che possano influenzare la decisione di continuare lo studio in oggetto, il Paziente verrà tempestivamente informato. Inoltre, il Paziente potrà essere escluso da questo studio clinico di ricerca, senza il suo consenso, per i seguenti motivi:

  • se il Paziente dovesse manifestare effetti collaterali considerati pericolosi dal medico responsabile dello studio in oggetto,
  • se la malattia dovesse ripresentarsi durante il trattamento ed il medico considerasse opportuno iniziare un’altra terapia,
  • se il Paziente dovesse rifiutare i trattamenti consigliati dai propri medici curanti, o se dovesse rifiutare gli esami che determinano l’efficacia e la sicurezza del trattamento.

Il protocollo dello studio è stato redatto in conformità alle Norme di Buona Pratica Clinica della Unione Europea e alla revisione corrente della Dichiarazione di Helsinki ed è stato approvato da un Comitato Etico.